下面文章基于消費(fèi)者對于抗衰老化妝品日益增長的需求展開研究，論述了現(xiàn)階段化妝品行業(yè)中活性物質(zhì)抗皮膚衰老作用機(jī)制的研究進(jìn)展;并依據(jù)大部分活性物質(zhì)穩(wěn)定性及生物相容性較差等現(xiàn)狀，闡述了目前化妝品行業(yè)增強(qiáng)活性物質(zhì)穩(wěn)定性和皮膚滲透性的各種技術(shù)手段，展望了抗衰老化妝品的研究方向，為更好地開發(fā)抗衰老化妝品，保持皮膚年輕健康提供了參考。

　　關(guān)鍵詞：化妝品,抗衰老,活性物質(zhì),作用機(jī)制應(yīng)用

　　隨著生活水平提高和科學(xué)技術(shù)進(jìn)步，人類的壽命不斷增加，老齡化現(xiàn)象也日趨嚴(yán)重。皮膚作為人體的外部器官，與環(huán)境有著直接接觸，更易受到外部侵襲損傷，造成干燥、皺紋、下垂、色斑等老化現(xiàn)象[1]。為了保持年輕的肌膚狀態(tài)，越來越多的消費(fèi)者開始使用具有抗衰老功效的化妝品。據(jù)Euromoniter統(tǒng)計(jì)，中國2016年抗衰老化妝品市場份額已達(dá)到356.5億元人民幣，到2020年預(yù)計(jì)還將增長30%以上(www.euromoniter.com)。因此，作為抗衰老化妝品核心的活性物質(zhì)的抗衰老機(jī)制和高效利用方法成為目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

　　1抗衰老機(jī)制

　　皮膚老化有一系列成因，包括內(nèi)在的細(xì)胞增殖和修復(fù)能力衰退[2]，以及外部的環(huán)境損傷[3]。隨著研究手段的不斷更新，研究者們對于產(chǎn)生皮膚老化的作用機(jī)制也有了更為清晰的認(rèn)知，包括隨著年齡增加而產(chǎn)生的生理代謝變化如何導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)的改變，外部的刺激通過何種途徑造成皮膚損傷。在此基礎(chǔ)上，可以更有針對性地開發(fā)抗衰老活性物質(zhì)，特應(yīng)性地抑制或阻斷某種老化反應(yīng)過程，實(shí)現(xiàn)靶向抗衰老作用。截至目前的研究階段，常見的抗衰老作用機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面。

　　1.1細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)節(jié)

　　細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellularmatrix，ECM)，是細(xì)胞分泌到細(xì)胞外間質(zhì)中的大分子物質(zhì)，主要包括膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白等，是支撐皮膚結(jié)構(gòu)、維持皮膚功能的重要物質(zhì)。在皮膚老化過程中，膠原蛋白和彈性蛋白含量的降低會(huì)導(dǎo)致皮膚失去彈性、下垂、出現(xiàn)細(xì)紋和皺紋。為了維持皮膚彈性，必須使細(xì)胞外基質(zhì)保持在較高水平，可通過促進(jìn)其合成和減緩其降解兩個(gè)方向來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

　　對于促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，可從基因?qū)用嬖黾哟祟惖鞍椎霓D(zhuǎn)錄和表達(dá)[4]，也可通過增加酶活和前體供應(yīng)來促進(jìn)此類物質(zhì)的生成[5]。化妝品中常見的抗衰老物質(zhì)，如視黃醇、維生素、輔酶等都具有此類功效。另一方面，可通過抑制膠原蛋白酶或彈性蛋白酶的酶活，乃至降低此類酶的表達(dá)，來減少其對細(xì)胞外間質(zhì)的降解。目前發(fā)現(xiàn)的一些植物提取物，如荔枝、葡萄籽、紅參、沒藥等[6-8]，都具有此類功效，目前也已廣泛地應(yīng)用于化妝品中。

　　除此之外，基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrixmetalloproteinases，MMPs)，是一種結(jié)構(gòu)和功能與鋅內(nèi)肽酶相關(guān)的酶，由角質(zhì)生成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，能夠消化細(xì)胞外基質(zhì)中各種蛋白組分，是造成細(xì)胞外基質(zhì)降解的另一個(gè)重要因素[2,9]。在成人階段，每年膠原蛋白含量會(huì)減少1%，而在老年人中這一比例更高，因?yàn)槠浜�有更高含量的基質(zhì)金屬蛋白酶[10]。因此，為了達(dá)到抗衰老的效果，應(yīng)減少基質(zhì)金屬蛋白酶的含量，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性。常見的抗衰老活性物維生素E和茶葉提取物都具有此類功效[11-12]，與此同時(shí)，研究者們也在積極探索和開發(fā)新的活性物，力求找到更安全、有效、生物相容性高的活性物質(zhì)[1]。

　　1.2抗氧化作用

　　皮膚由于自身代謝和受紫外輻射等因素，會(huì)產(chǎn)生自由基，形成氧化應(yīng)力。正常情況下，皮膚會(huì)產(chǎn)生天然抗氧化物質(zhì)來阻止活性氧對細(xì)胞的損傷[2]，但當(dāng)皮膚自身的抗氧化能力不足以抵抗活性氧應(yīng)力時(shí)，過剩的活性氧應(yīng)力會(huì)造成細(xì)胞損傷，如導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)乃至DNA的降解，從而使皮膚失去彈性，產(chǎn)生皺紋[13]。為了平衡氧化應(yīng)力，由外而內(nèi)地為肌膚補(bǔ)充抗氧化物質(zhì)以及激發(fā)自身的抗氧化物質(zhì)的產(chǎn)生都是十分有效的途徑。

　　研究表明，多種常見植物中，蘊(yùn)含著大量的黃酮、多酚類二次代謝物，此類物質(zhì)具有天然的抗氧化作用，可以作為氫的貢獻(xiàn)者，降低自由基的活躍度乃至清除自由基，避免氧化損傷[14]，這是目前研究較為清楚、應(yīng)用較為廣泛的抗氧化作用方式。除此之外，研究者們也積極尋找從內(nèi)部激發(fā)皮膚自身抗氧化物表達(dá)的方法，如通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、促進(jìn)抗氧化物質(zhì)基因轉(zhuǎn)錄、增大細(xì)胞容量[15-16]等方式來對抗氧化應(yīng)力的損傷。盡管所采用的方法暫時(shí)還無法較為成熟地應(yīng)用于化妝品中，但這為擴(kuò)展抗衰老途徑的認(rèn)知，開發(fā)新的抗衰老物質(zhì)提供了研究基礎(chǔ)。

　　1.3抗炎作用

　　活性氧應(yīng)力除了對細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷外，還會(huì)激發(fā)身體內(nèi)的炎癥因子，從炎癥途徑造成細(xì)胞老化和損傷。炎癥因子一方面可以減少膠原蛋白合成前體骨膠原的合成，造成膠原蛋白的結(jié)構(gòu)異常和破壞，降低膠原蛋白的含量;另一方面，通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶的合成、提高酶活力以及促進(jìn)抑制劑失活來維持高含量的基質(zhì)金屬蛋白酶，實(shí)現(xiàn)其對細(xì)胞外基質(zhì)的降解[14]。與此同時(shí)，炎癥因子可進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)力，將氧化應(yīng)力放大，促進(jìn)自身產(chǎn)生更多的炎癥因子。

　　常見的炎癥因子，如白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)、核酸因子(NuclearfactorκB，NF-κB)和腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactorα，TNF-α)都參與了皮膚的炎癥反應(yīng)。白藜蘆醇，作為化妝品中廣泛使用的具有美白和抗衰老功效的高活性原料，就可直接抑制炎癥因子IL-1、IL-6和IL-8的基因表達(dá);常見的綠茶提取物，可抑制IL-1、IL-8、IL-10和IL-12等炎癥因子的釋放[17]。除此之外，不少植物提取物，還可通過抑制NF-κB或TNF-α來抑制炎癥通路，阻斷炎癥反應(yīng)的循環(huán)[1,16]。

　　1.4促進(jìn)細(xì)胞增殖

　　盡管已知細(xì)胞增殖能力的衰退和喪失是皮膚老化的重要內(nèi)在因素，但如何增加細(xì)胞的增殖能力，也是在近幾年隨著干細(xì)胞研究的深入才逐漸開始發(fā)起的新興領(lǐng)域。在研究過程中發(fā)現(xiàn)，生長因子在皮膚重組、修復(fù)和重建上具有很大的作用，可促進(jìn)角質(zhì)生成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖，也可促進(jìn)其他由于老化導(dǎo)致增殖活力降低的細(xì)胞的生長，增加表皮的厚度[18]。

　　例如，從新生兒陰莖成纖維細(xì)胞提取的生長因子以及從脂肪組織中提取的間充質(zhì)干細(xì)胞，可促進(jìn)角質(zhì)生成細(xì)胞的增殖[13]，一種重組成纖維細(xì)胞生長因子也證實(shí)可促進(jìn)成纖維細(xì)胞和角質(zhì)生成細(xì)胞的增殖[19]。另一方面，通過促進(jìn)干細(xì)胞的增殖，可為后續(xù)皮膚功能細(xì)胞的生成提供充足的來源，從而保持皮膚功能細(xì)胞的正常增殖[20-21]。

　　目前，關(guān)于促進(jìn)皮膚細(xì)胞增殖的研究還處于體外實(shí)驗(yàn)的初級階段，研究中所采用的分離得到的以及人工特異性合成的生長因子等細(xì)胞增殖促進(jìn)因子還僅限于科研領(lǐng)域，若要實(shí)際應(yīng)用還需要對作用機(jī)制進(jìn)行深入的研究以及進(jìn)行廣泛的活性物篩選和安全性論證。

　　1.5抵御細(xì)胞凋亡

　　活性氧應(yīng)力造成細(xì)胞損傷的重要途徑就是細(xì)胞凋亡或壞死，其中機(jī)制最為清楚的是角質(zhì)細(xì)胞的凋亡。角質(zhì)細(xì)胞在紫外輻射下的凋亡被稱作灼燒細(xì)胞(Sunburncells，SBCs)，灼燒細(xì)胞的產(chǎn)生是日光造成皮膚損傷的重要途徑[16]。

　　研究表明，人體中最豐富的抗氧化劑維生素C，可貢獻(xiàn)電子來中和自由基，保護(hù)氧化應(yīng)力下的細(xì)胞間結(jié)構(gòu)，同時(shí)保護(hù)皮膚免受UVA的光損傷和UVB導(dǎo)致的紅斑和灼燒細(xì)胞的產(chǎn)生[1]。除此之外，作為皮膚重要功能組成的成纖維細(xì)胞也會(huì)因受到日光損傷而進(jìn)入凋亡程序，使細(xì)胞外基質(zhì)分泌不足，導(dǎo)致出現(xiàn)皮膚松弛與皺紋[22]。

　　目前化妝品領(lǐng)域中，抵御細(xì)胞凋亡的途徑主要集中在避免日光損傷、減輕氧化應(yīng)力、增加細(xì)胞活力等方面。對于如何從機(jī)制上阻斷凋亡途徑、抑制細(xì)胞凋亡尚未有成熟的方法，還需要持續(xù)深入的研究。

　　1.6改善角質(zhì)層屏障功能

　　皮膚老化除了令皮膚松弛、下垂、出現(xiàn)皺紋以外，屏障功能的損傷和丟失也是一大顯著特征[1]。老化皮膚的角質(zhì)層在受到慢性的日光損傷后，結(jié)合水分的能力減弱，天然保濕因子減少[23]，同時(shí)脂質(zhì)和蛋白的含量也降低。化妝品中常見的煙酰胺、神經(jīng)酰胺等物質(zhì)，可以通過增加角質(zhì)層的水分、脂質(zhì)和蛋白來改善皮膚屏障[24]，維持其抵御外界損傷的重要作用。

　　另一方面，皮膚老化后，角化細(xì)胞顆粒變大，會(huì)造成過度角化，60歲后，表征皮膚屏障功能的經(jīng)皮水分散失(Transepidermalwaterloss，TEWL)值反而會(huì)很低乃至消失[25]。因此，維持角質(zhì)層的正常代謝更新也是保護(hù)肌膚屏障的重要手段，如常見的α-羥基酸可通過螯合作用，移除細(xì)胞吸附離子，形成角質(zhì)脫落，促進(jìn)細(xì)胞生長和分化，使皮膚看起來更年輕[5]。

　　1.7皮膚美白功能

　　皮膚衰老的另一個(gè)重要表現(xiàn)就是色素沉著以及色斑的形成，這種老化特征對于亞洲人來說比歐美人群更為顯著。目前對于化妝品美白活性物質(zhì)的研究已較為成熟。酪氨酸酶作為黑色素合成的關(guān)鍵酶，抑制其酶活性可減少黑色素的生成，如視黃酸、曲菌酸、壬二酸、熊果苷、黃酮類化合物等常見美白劑均可抑制酪氨酸酶的活性，達(dá)到美白效果[26]。

　　除此之外，具有黑素細(xì)胞毒性、抑制黑素小體的轉(zhuǎn)移、抑制小眼轉(zhuǎn)錄因子、抑制腺苷環(huán)化酶信號(hào)通路、加速黑色素剝落、促進(jìn)真黑素向褐黑素轉(zhuǎn)化等都是較為明確的作用機(jī)制[27]。化妝品的美白作用機(jī)制也是一個(gè)值得深入研究的課題。

　　2抗衰老活性物質(zhì)的應(yīng)用技術(shù)

　　目前，抗衰老化妝品使用較多的活性物質(zhì)主要有維生素、多肽、輔酶，以及植物提取物中的黃酮和多酚類物質(zhì)，大部分活性物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定易被氧化，或者因相對分子質(zhì)量太大不易進(jìn)入皮膚，以及具有一定的皮膚刺激性。因此，活性物質(zhì)能不能夠透過角質(zhì)層以一定的濃度到達(dá)皮膚的作用位點(diǎn)，對于活性物質(zhì)能否達(dá)到預(yù)期功效具有關(guān)鍵性的影響[28]。因此，研究者們也開展了多項(xiàng)研究來增加分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、減弱皮膚刺激性以及增加皮膚透過性，使其能夠更好地應(yīng)用在化妝品中，實(shí)現(xiàn)抗衰老的目標(biāo)。

　　2.1衍生化技術(shù)

　　所謂衍生化技術(shù)，是一種利用化學(xué)變化把化合物轉(zhuǎn)化成類似化學(xué)結(jié)構(gòu)物質(zhì)的技術(shù)。通過保留化合物的活性位點(diǎn)，不改變其功能，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，改變其溶解性、穩(wěn)定性和生物相容性等特征。目前在化妝品行業(yè)中，應(yīng)用較多的活性物衍生方法主要包括酯化、酯移化、糖基化、糖移化、低聚化，所用到的酶有蛋白酶類、轉(zhuǎn)移酶類、糖苷酶和蟲漆酶[29]。

　　如對維A酸進(jìn)行衍生化得到的視黃醛，對皮膚刺激性顯著降低[14];白藜蘆醇，盡管生物活性高，但生物相容性低，難以被人體利用，可通過衍生化提高其人體利用度[30]。目前，對于活性物的衍生化研究已經(jīng)較為廣泛，如活性酸、維生素、脂質(zhì)、黃酮、多酚類等都有相關(guān)的衍生化研究[29]，這為活性物的有效利用提供了可行方案。

　　2.2包裹技術(shù)

　　除了衍生化技術(shù)以外，活性物包裹技術(shù)也是保護(hù)活性物不被氧化、增強(qiáng)皮膚滲透的重要技術(shù)手段。包裹技術(shù)中，較為常見的是微膠囊技術(shù)，即將活性物質(zhì)包埋、封存在一種多聚物壁的微型膠囊中形成一種固體微粒產(chǎn)品的技術(shù)。例如，對羥基肉桂酸進(jìn)行微膠囊包裹，保護(hù)其活性結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，同時(shí)使其能夠緩慢釋放[31]。

　　近年來，針對藥物的傳遞發(fā)展出了一種新的包裹技術(shù)，叫做納米顆粒技術(shù)，即將小分子活性物質(zhì)包裹在脂質(zhì)形成的納米級顆粒中，達(dá)到良好活性物傳遞效果的技術(shù)[32]。化妝品行業(yè)也借鑒于醫(yī)藥領(lǐng)域的這一技術(shù)，對常見的抗衰老活性物質(zhì)進(jìn)行了納米顆粒包裹，如對輔酶、維生素、油性植物成分進(jìn)行包裹，目前已有成功案例[33-34]。

　　2.3配方技術(shù)

　　從20世紀(jì)40年代起，研究者們便試圖通過在配方開發(fā)中應(yīng)用微乳技術(shù)改善活性物質(zhì)的皮膚滲透能力，即通過水相、油相和表面活性劑的恰當(dāng)配比達(dá)到乳化顆粒為20~200nm的透明或半透明乳液[35]。與傳統(tǒng)乳液相比，配方穩(wěn)定性更強(qiáng)，對于親水性和親脂性的活性物質(zhì)都可溶解，且乳化顆粒更有利于皮膚滲透[36]。由于該配方技術(shù)的巨大優(yōu)勢，近年來，微乳技術(shù)已經(jīng)進(jìn)一步發(fā)展為納米乳技術(shù)，乳化顆粒粒徑進(jìn)一步縮小到1~100nm，美國FDA也于2014年發(fā)布了針對該技術(shù)的指導(dǎo)文件[37]。

　　目前對于納米乳的研究十分活躍，通過化妝品中常見油脂、醇類、表面活性劑等原料的使用和優(yōu)化，對多種活性物質(zhì)進(jìn)行了納米乳配方開發(fā)，并研究其穩(wěn)定性和體外、體內(nèi)功效[38]。除此之外，利用特殊乳化劑形成的具有親水部和親油部晶體結(jié)構(gòu)的液晶乳化技術(shù)也為活性物傳遞、產(chǎn)品穩(wěn)定性的保持提供了有效的解決方案[39]。

　　3結(jié)語

　　消費(fèi)者對于抗衰老化妝品的需求和期待日益增加，盡管目前已有多種活性物質(zhì)被證實(shí)具有抗衰老的活性功效而成功應(yīng)用于化妝品中，可作用于皮膚衰老的一個(gè)或多個(gè)途徑來延緩皮膚的老化，但是其作用效果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到消費(fèi)者的期待。目前，對于皮膚衰老的機(jī)制還有待于深入研究，許多生理生化機(jī)制還不十分清楚;對于已知的作用途徑，還需要進(jìn)行大量的工作來尋找更加安全有效的活性物質(zhì)，所采用的方式不僅可從天然物質(zhì)中篩選，也可進(jìn)行針對性的人工設(shè)計(jì)合成，當(dāng)然，這有賴于對皮膚抗衰老機(jī)制的深刻認(rèn)知;同時(shí)，提高活性物質(zhì)的利用率，建立更加完善、準(zhǔn)確的評估手段等，對于開發(fā)更加有效的抗衰老化妝品，實(shí)現(xiàn)人類保持年輕、健康的夢想都有十分積極的意義。

　　參考文獻(xiàn)

　　[1]PILKINGTONSJ,BELDENS,MILLERRA.TheTrickyTearTrough:Areviewoftopicalcosmeceuticalsforperiorbitalskinrejuvenation[J].TheJournalofClinicalandAestheticDermatology,2015,8:39-47.

　　[2]WANGHD,CHENC,HUYNHP,etal.Exploringthepotentialofusingalgaeincosmetics[J].BioresourceTechnology,2015,184:355-362.

　　[3]MAVONA.Acetylasparticacid,anovelactiveingredient,demonstratespotentialtoimprovesignsofskinageing:fromconsumerneedtoclinicalproof[J].InternationalJournalofCosmeticScience,2015,37:1-2.

　　[4]XIONGZM,O'DONOVANM,SUNL,etal.Anti-agingpotentialsofmethyleneblueforhumanskinlongevity[J].ScientificReports,2017,30:2457-2468.

　　[5]RAMOS-E-SILVAM,CELEMLR,RAMOS-E-SILVAS,etal.Anti-agingcosmetics:factsandcontroversies[J].ClinicsinDermatology,2013,31:750-758

　　[6]LOURITHN,KANLAYAVATTANAKULM,CHAIKULP,etal.Invitroandcellularactivitiesoftheselectedfruitsresiduesforskinagingtreatment[J].AnnalsoftheBrazilianAcademyofSciences,2017.89:577-589.

　　[7]RIVERAD,ROMMIK,FERNANDESMM,etal.Biocompoundsfromrapeseedoilindustryco-streamasactiveingredientsforskincareapplications[J].InternationalJournalofCosmeticScience,2015,37:496-505.

　　[8]RAMACHANDRANC,QUIRINKW,RESEKA,etal.ProtectiveandrestorativeeffectsofaCommiphoramukulgumresinandtriheptanoinpreparationontheCCL-110skinfibroblastcellline[J].InternationalJournalofCosmeticScience,2012,34:155-160.

　　[9]JADOONS,KARIMS,BINASADMH,etal.Anti-agingpotentialofphytoextractloaded-pharmaceuticalcreamsforhumanskincelllongetivity[J].OxidativeMedicineandCellularLongevity,2015,2015:709628.

　　[10]HENRIETE,JäGERS,TRANC,etal.Ajasmonicacidderivativeimprovesskinhealingandinduceschangesinproteoglycanexpressionandglycosaminoglycanstructure[J].BBA-GeneralSubjects,2017,1861:2250-2260.

　　推薦期刊：《中國化妝品》(月刊)創(chuàng)刊于1993年，是中國商業(yè)聯(lián)合會(huì)主管、中國百貨紡織品公司主辦的國內(nèi)外公開發(fā)行的國內(nèi)唯一一本宣傳普及化妝品知識(shí)、反映報(bào)道化妝品市場的國家級刊物。雜志集科普性、實(shí)用性、權(quán)威性、導(dǎo)向性于一身，融專業(yè)化、國際化、時(shí)尚化、大眾化為一體，反映市場，指導(dǎo)消費(fèi)，貼近讀者，美化生活。