摘要：在無菌原料藥生產(chǎn)過程中應(yīng)用隔離技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)有效的無菌生產(chǎn)過程控制，這不僅能夠更好地滿足對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)要求，也能有效地避免相關(guān)操作人員在無菌原料藥生產(chǎn)中受到有害物質(zhì)、有毒物質(zhì)的感染與傷害。本文根據(jù)在當(dāng)前制藥中比較常見的隔離技術(shù)、隔離器以及隔離系統(tǒng)，對(duì)隔離技術(shù)在無菌原料藥生產(chǎn)過程中的應(yīng)用進(jìn)行分析。

　　關(guān)鍵詞：隔離技術(shù);無菌原藥;生產(chǎn);應(yīng)用

　　前言：根據(jù)我國于2011 年 1 月發(fā)布，3月1 日實(shí)施的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂)》，以及國家局《關(guān)于貫徹實(shí)施〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂)〉的通知》(國食藥監(jiān)安[2011]101 號(hào) )的相關(guān)要求與內(nèi)容來看，各個(gè)新建的藥品生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)車間，其生產(chǎn)過程中必須要滿足新修訂藥品GMP的相關(guān)要求[1]。根據(jù)新版GMP要求來看，對(duì)于藥品制造、生產(chǎn)的隔離操作技術(shù)要求較高，根據(jù)我國在無菌原料藥生產(chǎn)過程中所應(yīng)用的隔離技術(shù)實(shí)際情況來看，還處于初級(jí)階段，還需要進(jìn)行深入地研究與改進(jìn)。

　　1 隔離技術(shù)概述和特點(diǎn)

　　1.1 隔離技術(shù)概述

　　無菌技術(shù)最早出現(xiàn)于十九世紀(jì)中葉。無菌技術(shù)最早被用來控制疾病傳染性，并使傷口的感染幾率降低等多個(gè)方面。比較典型的例子就是在外科手術(shù)中對(duì)消毒儀的應(yīng)用[2]。但是，在當(dāng)時(shí)由于手術(shù)環(huán)境相對(duì)比較封閉，手術(shù)室內(nèi)的空氣流通性較差，無菌技術(shù)所發(fā)揮的作用有限，無法實(shí)現(xiàn)有效地控制傷口感染。在二十世紀(jì)四十年代，隨著空氣過濾系統(tǒng)的面試，對(duì)無菌技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展起到了顯著的推動(dòng)作用，也使得疾病的傳染性、傷口的感染率控制得到迅猛發(fā)展與突破。無菌技術(shù)也受到人們的廣泛關(guān)注與研究。

　　在當(dāng)前的醫(yī)藥生產(chǎn)和醫(yī)學(xué)護(hù)理中，無菌隔離技術(shù)是最主要的技術(shù)手段之一。無菌隔離技術(shù)通常包含無菌與技術(shù)兩個(gè)部分內(nèi)容。所謂無菌，是指，已經(jīng)被隔離的空間內(nèi)不含有任何病菌。潔凈度是隔離空間的顯著特點(diǎn)，而隔離則指的是通過應(yīng)用物理屏障的技術(shù)手段，從而使得受控空間與外部環(huán)境實(shí)現(xiàn)互相隔絕的技術(shù)，這是一種絕對(duì)隔離[3]。如果在藥物的生產(chǎn)過程中，其生產(chǎn)環(huán)境存在病菌則會(huì)嚴(yán)重影響藥物質(zhì)量，使藥物質(zhì)量發(fā)生嚴(yán)重下降。基于此，就要求必須要使藥物生產(chǎn)環(huán)境加強(qiáng)對(duì)病菌的清潔與控制，通過應(yīng)用無菌隔離技術(shù)則能滿足藥物生產(chǎn)過程中對(duì)于環(huán)境的基本要求，因此在無菌原料藥生產(chǎn)過程中，對(duì)隔離技術(shù)有廣泛的應(yīng)用。

　　1.2 隔離技術(shù)特點(diǎn)

　　Isolator隔離器的特點(diǎn)。Isolator隔離器本身是由高級(jí)不銹鋼與玻璃構(gòu)成的結(jié)構(gòu)，該隔離器在無菌原料藥生產(chǎn)過程中，所需的轉(zhuǎn)移時(shí)間較短，操作起來比較簡(jiǎn)便，該隔離器是通過集成H2O2進(jìn)行消毒的，其GMP潔凈室評(píng)級(jí)可達(dá)到A級(jí)，且該隔離器可以進(jìn)行自動(dòng)泄漏測(cè)試，并能集成無菌測(cè)試泵，這也可以更好地滿足相關(guān)操作人員的實(shí)驗(yàn)需求[4]。

　　RABS系統(tǒng)的特點(diǎn)。RABS系統(tǒng)是比較常見的隔離系統(tǒng)，該系統(tǒng)中應(yīng)用了 FFU 系統(tǒng)，可以盡可能地減少泄露問題;通過應(yīng)用了均流膜，可以盡可能地減少部件外露問題，并使得清潔工作更加方便、容易[5]。由于該系統(tǒng)所使用的支架結(jié)構(gòu)為鋁合金或不銹鋼，圍擋材質(zhì)為PC玻璃或鋼化玻璃，且連接件為內(nèi)置式連，使用了衛(wèi)生型鉸鏈和插銷與進(jìn)口手套箱。因此，RABS 系統(tǒng)具有鮮明的生物凈化特點(diǎn)。該系統(tǒng)還實(shí)現(xiàn)了操作者與 A 級(jí) /ISO5 無菌生產(chǎn)核心區(qū)域分離，允許操作者進(jìn)入的環(huán)境為B 級(jí)/ISO7 房間，無菌生產(chǎn)核心區(qū)域則為關(guān)鍵的 A 級(jí) /ISO5區(qū)域。

　　上述兩種隔離技術(shù)與隔離系統(tǒng)在無菌原料藥生產(chǎn)、制造、測(cè)試實(shí)驗(yàn)中均有廣泛的應(yīng)用。在無菌原料藥生產(chǎn)制造過程中，必要情況下RABS可以開啟小門進(jìn)行干預(yù)操作，Isolator隔離器不允許開啟小門，為滿足Isolator隔離器的干預(yù)操作，可以通過手套箱進(jìn)行操作。由于Isolator隔離器應(yīng)用手套箱進(jìn)行的范圍比較有限，因此要求其背景不得超過RAB，通常為D 級(jí)或 C 級(jí)。

　　2 隔離技術(shù)在無菌原料藥生產(chǎn)過程中的應(yīng)用

　　2.1 應(yīng)用原則

　　首先，必須要進(jìn)行無菌測(cè)試。通過無菌測(cè)試可與對(duì)藥品的特殊細(xì)菌等進(jìn)行檢驗(yàn)，并對(duì)藥品是否存在菌類的具體情況進(jìn)行判定。一旦其檢測(cè)的無菌測(cè)試值高于理論設(shè)計(jì)值，則表明該無菌原料藥生產(chǎn)過程中仍舊存在有菌環(huán)境，還需要相關(guān)的操作人員根據(jù)具體情況進(jìn)行深入分析與討論。

　　其次，必須要保證無菌生產(chǎn)。在制藥環(huán)境中，為了保證藥品生產(chǎn)、藥品包裝不受其他因素的影響，必須要保證無菌生產(chǎn)。尤其要做好藥品生產(chǎn)制造過程中的填充、分裝和取樣三個(gè)環(huán)節(jié)的無菌生產(chǎn)控制。要對(duì)藥品的填充、分裝和取樣過程進(jìn)行嚴(yán)格檢測(cè)，這也可以保證在藥品包裝前尚未受到有毒物質(zhì)、有害物質(zhì)以及病毒的污染。相關(guān)的操作人員在無菌原料藥生產(chǎn)中應(yīng)用隔離技術(shù)需要確定操作空間的無菌環(huán)境的等級(jí)，并對(duì)各個(gè)藥品制造生產(chǎn)過程進(jìn)行策略，從而實(shí)現(xiàn)無菌環(huán)境的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與保持，從而有效提升制造的安全性與藥品安全性。

　　最后，必須要做好做毒性物質(zhì)的圍堵和生活安全的防護(hù)。如果在無菌原料藥生產(chǎn)中有病毒進(jìn)入該環(huán)境，則會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生顯著的影響，附著在藥品上的有害物質(zhì)、有毒物質(zhì)以及病毒，都會(huì)嚴(yán)重影響整個(gè)藥物的安全。因此，為了保證藥物的安全熊，就必須要在無菌原料藥生產(chǎn)過程中應(yīng)用無菌隔離技術(shù)，從而使得無菌原料藥的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行隔離，在生產(chǎn)結(jié)束后還要對(duì)藥品進(jìn)行毒性檢測(cè)。一旦測(cè)試結(jié)果顯示有毒，則說明在該生產(chǎn)過程中的隔離環(huán)境存在問題，還需要再次加測(cè)、分析、去除隔離環(huán)境中的毒性物質(zhì)。只有這樣，才能保證藥品安全，從而保證人們制藥操作安全，用藥安全。

　　2.2 應(yīng)用實(shí)例

　　根據(jù)隔離技術(shù)在無菌原料藥生產(chǎn)制造中的實(shí)際應(yīng)用情況來看，選擇如圖1的兩種隔離系統(tǒng)方案。方案一：緩oRABS——分裝oRABS——軋蓋oRABS;方案二：緩沖oRABS——分裝cRABS——軋蓋oRABS。將鋁桶、外蓋和膠圈做滅菌處理，并通過移動(dòng)層流車實(shí)現(xiàn)和緩沖oRABS門的無縫對(duì)接，從而保證其為A級(jí)環(huán)境。操作員通過應(yīng)用手套箱將上述部件轉(zhuǎn)移至緩沖oRABS內(nèi)，留出一定時(shí)間讓緩沖oRABS內(nèi)轉(zhuǎn)移部件自凈，然后備用。

　　物料經(jīng)過整粒處理后被真空輸運(yùn)至緩沖料倉，操作員啟動(dòng)分裝系統(tǒng)程序，將緩沖oRABS內(nèi)自凈后的鋁桶、外蓋和膠圈等輸送至分裝oRABS或cRABS內(nèi)，然后對(duì)藥品進(jìn)行分裝，分裝過程中在鋁桶與分裝頭達(dá)到對(duì)接狀態(tài)然后沖料填裝。該填裝系統(tǒng)會(huì)根據(jù)物料性質(zhì)不同來精確計(jì)量。在一桶分裝結(jié)束后，將分裝好的藥品移動(dòng)到加蓋工位并定位。通過應(yīng)用機(jī)械手來抓取內(nèi)蓋，并加蓋、壓緊內(nèi)蓋。將壓緊內(nèi)蓋的產(chǎn)品輸送至軋蓋oRABS內(nèi)，操作員通過應(yīng)用手套來為其加上外蓋，然后使其自動(dòng)軋蓋，軋蓋結(jié)束后將該產(chǎn)品轉(zhuǎn)動(dòng)到下一個(gè)操作工序。

　　無菌技術(shù)論文投稿刊物：《化工設(shè)計(jì)通訊》為化工類科技期刊，旨在幫助讀者運(yùn)用化工基礎(chǔ)理論與知識(shí)，解決化工研究與生產(chǎn)中所遇到的實(shí)際問題，提高行業(yè)生產(chǎn)技術(shù)水平，推廣和交流新產(chǎn)品、新技術(shù)、新材料、新設(shè)備、新工藝。

　　3 結(jié)束語

　　綜上所述，由于新版GMP對(duì)無菌藥品生產(chǎn)過程要求不斷提升，藥品生產(chǎn)商、藥品制造企業(yè)要想達(dá)到要求，必須要對(duì)其硬件設(shè)施與軟件管理進(jìn)行全面的改進(jìn)與改良，針對(duì)藥品生產(chǎn)中一些高污染風(fēng)險(xiǎn)操作必須要在隔離操作器中完成生產(chǎn)制造。因?yàn)樵谥扑幑�業(yè)中，通過在藥品的無菌生產(chǎn)過程控制與生物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用隔離技術(shù)，一方面可以更好地滿足對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)的需求，另一方面也能減少與避免藥品制造操作者在無菌原料藥生產(chǎn)過程中受到有害物質(zhì)與有毒物質(zhì)的損害，并使得制藥工業(yè)的運(yùn)營(yíng)成本有效降低。

　　在無菌原料藥生產(chǎn)過程中應(yīng)用無菌隔離技術(shù)，通過構(gòu)建物理屏障，從而使得所受操控空間和外部環(huán)境互相隔絕，使操作者能夠處于高度潔凈與持續(xù)有效的操作空間，并保證整個(gè)無菌原料藥的制作與生產(chǎn)過程都實(shí)現(xiàn)無菌控制。與傳統(tǒng)的潔凈技術(shù)相比，隔離技術(shù)能夠與外界完全隔離，只需要通過CPA則可進(jìn)行空氣交換，也可以使外界污染通過核定隔離艙內(nèi)的壓力形式被隔絕在外。

　　與此同時(shí)，還可以通過自動(dòng)氣體滅菌器來實(shí)現(xiàn)滅菌，從而使得操作器中的氣體分布更加均勻，使用效果更好，也更容易進(jìn)行無菌原料藥的藥品驗(yàn)證工作。此外，由于應(yīng)用隔離技術(shù)可以將雙門傳遞技術(shù)完全屏蔽，從而有效提升無菌原料藥實(shí)驗(yàn)操作的便捷性、實(shí)效性，并有效控制與降低操作和后期維護(hù)的成本。因此，為了促進(jìn)我國無菌原料藥生產(chǎn)過程控制，還需加強(qiáng)對(duì)隔離技術(shù)的持續(xù)研究。

　　參考文獻(xiàn)：

　　吳桐，高峰，李昊.無菌原料藥生產(chǎn)管理中無菌工藝驗(yàn)證的必要性及方法研究[J].科技與創(chuàng)新，2015,(019):104-104,106.

　　王旭光.淺談無菌原料藥生產(chǎn)過程中的無菌保證控制措施[J].科學(xué)與財(cái)富， 2015(5):213-213.

　　朱春平，朱國慶，王小萌，等.符合新版GMP規(guī)范的含氫化車間無菌化學(xué)原料藥車間設(shè)計(jì)[J].文摘版：工程技術(shù)(建筑),2016(4):133-133.

　　韓源，和云龍.無菌原料藥的無菌工藝模擬試驗(yàn)要點(diǎn)[J].機(jī)電信息， 2017(29).

　　黃世鋮.無菌原料藥生產(chǎn)管理中無菌工藝驗(yàn)證的必要性及方法研究[J].化工設(shè)計(jì)通訊，2016,42(2):122-123.

　　作者：全云剛