中國自古以來就是農(nóng)業(yè)大國，而農(nóng)業(yè)的繁榮發(fā)展正是中華文明源遠(yuǎn)流長、長盛不衰的物質(zhì)基礎(chǔ)。新中國建國以來，中國人口數(shù)量不斷攀升，耕地面積波動(dòng)起伏，近10年來維持在1.35億公頃左右，而中國糧食自給率逐年降低(已低于世界安全標(biāo)準(zhǔn)的90%),每年需從外國進(jìn)口大量的糧食。如何提高糧食產(chǎn)量成為了中國農(nóng)業(yè)發(fā)展重中之重的難題，由于不斷增加耕地面積難度很大，所以提高單位面積糧食產(chǎn)量與質(zhì)量成為了至關(guān)重要的解決方法。盡管提高單產(chǎn)方法措施很多，但施用農(nóng)藥則是一種投入產(chǎn)出比很高(最高達(dá)1比20)的措施，不僅可有效地防治病蟲草害，而且在增加單位面積糧食產(chǎn)量的同時(shí)，也可以提升質(zhì)量。聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，世界糧食產(chǎn)量因病蟲草害造成的損失每年約占總產(chǎn)量的1/3,若無防治措施，農(nóng)產(chǎn)品產(chǎn)量損失率在40%以上，甚至絕收，而每年通過防治病蟲草害等植保措施，挽回的損失可達(dá)1000億千克左右，占總產(chǎn)量的15%以上。

　　所以，現(xiàn)代農(nóng)業(yè)離不開農(nóng)藥。盡管中國是最早使用農(nóng)藥的國家之一，但現(xiàn)代農(nóng)藥創(chuàng)新研究和應(yīng)用還是從西方引進(jìn)，起步整體晚于歐美等國家。新中國成立以來，中國農(nóng)藥生產(chǎn)水平不斷提升，到目前為止，生產(chǎn)能力已達(dá)到世界領(lǐng)先水平。雖然生產(chǎn)能力強(qiáng)，但創(chuàng)制能力還比較薄弱，主要是新農(nóng)藥創(chuàng)制難度大，且新品種必須同時(shí)滿足'高效、安全、經(jīng)濟(jì)要求。

　　據(jù)PhillipsMcDougal丨公司統(tǒng)計(jì)，成功上市1個(gè)新農(nóng)藥品種，平均需要篩選16萬個(gè)化合物，耗資約3億美元，耗時(shí)12年，農(nóng)藥創(chuàng)制之難可見一斑。新的農(nóng)藥品種不僅要求效果好，而且要比現(xiàn)有產(chǎn)品更安全，性價(jià)比優(yōu)勢(shì)更明顯，許多候選化合物都是活性過關(guān)，卻倒在了安全性或性價(jià)比的腳下。加之還有抗性問題，由于農(nóng)業(yè)有害生物繁殖能力強(qiáng)(如棉蚜和螨一年均可以繁殖30-40代)，草害也多是一年生雜草，若施藥方法不當(dāng)或時(shí)間不合適，就會(huì)導(dǎo)致病蟲草害極易產(chǎn)生抗藥性，如新殺螨劑上市往往不超過3年，抗性螨類就會(huì)出現(xiàn)，整體使用壽命一般也只有5年。

　　除此之外，隨著對(duì)農(nóng)藥安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的要求越來越高，農(nóng)藥登記標(biāo)準(zhǔn)不斷地提高完善，都使得新農(nóng)藥的創(chuàng)制與開發(fā)難度愈來愈大。正因?yàn)槿绱耍�到目前為止，中國農(nóng)藥創(chuàng)制品種僅有50余種，因效果或性價(jià)比等因素，大面積推廣應(yīng)用的也就10多種，該比例與世界上發(fā)明的2000余種農(nóng)藥中大面積應(yīng)用的有600多種的情況基本相同。作者根據(jù)自身新農(nóng)藥創(chuàng)制工作的實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)，將新農(nóng)藥創(chuàng)制分為6個(gè)創(chuàng)新層次：第1層為研究已知化合物，發(fā)現(xiàn)其用途或者新用途，或利用已知中間體作為活性成分;第2層為對(duì)在專利范圍內(nèi)的化合物進(jìn)行選擇性發(fā)明，研發(fā)出"metoo"或是"mebetter"新藥;第3層為研制專利范圍外化合物，研發(fā)出"metoo"新藥;第4層為研制專利范圍外化合物，研發(fā)出"mebetter"新藥;第5層為自主發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)，研發(fā)出"mefirst"或是"firstinclass"新藥;第6層為自主發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)、全新作用機(jī)理，研發(fā)出"firstinclass"新藥。

　　總體來說，中國創(chuàng)制的新農(nóng)藥品種性價(jià)比有限，且多屬于"metoo"研究，雖能獲得專利，但專利權(quán)不夠穩(wěn)定，且與國外大公司的品種相比缺乏競爭力;而歐、美、日農(nóng)藥巨頭在新藥創(chuàng)新方面實(shí)力強(qiáng)大，技術(shù)水平高，近40年來他們大多研究第4-6層次化合物，因此他們發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)新，效果好，性價(jià)比優(yōu)勢(shì)明顯，具有市場(chǎng)壟斷性。新農(nóng)藥創(chuàng)制有多種途徑和方法，但要與時(shí)俱進(jìn)，不斷創(chuàng)新。中國新農(nóng)藥創(chuàng)制想要在原始結(jié)構(gòu)上有所創(chuàng)新或在作用機(jī)制上有別于現(xiàn)有品種，就不能再采用以前仿制外國品種或者進(jìn)行簡單的生物等排替換等方法，必須要有新的創(chuàng)新策略。要確保創(chuàng)制的新產(chǎn)品具有穩(wěn)定的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和性價(jià)比優(yōu)勢(shì)，因?yàn)閮H中國農(nóng)藥登記費(fèi)就需要2000萬元左右(國外登記要花費(fèi)超億元)，且耗時(shí)5-8年時(shí)間。

　　作者團(tuán)隊(duì)針對(duì)上述問題，經(jīng)過20多年的探索、實(shí)踐與研究創(chuàng)建了"中間體衍生化法"，不僅可以進(jìn)行"mebette「"研究，也可以進(jìn)行全新結(jié)構(gòu)化合物的研究，更能大幅度地提高新農(nóng)藥創(chuàng)制的成功率。該創(chuàng)新方法與現(xiàn)有方法的不同之處在于：在農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)之時(shí)，同時(shí)考慮開發(fā)。選用便宜易得、安全環(huán)保的原料(中間體)，設(shè)計(jì)現(xiàn)有專利保護(hù)范圍之外的新農(nóng)藥分子，經(jīng)過多輪的"設(shè)計(jì)-合成-測(cè)試-分析"研究，篩選出活性好、安全性及性價(jià)比高的候選新農(nóng)藥品種。

　　經(jīng)團(tuán)隊(duì)多年的實(shí)踐與應(yīng)用，已從3萬個(gè)化合物中篩選出10多個(gè)候選農(nóng)藥品種，其中3個(gè)已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，還有多個(gè)在登記或開發(fā)中，如性價(jià)比優(yōu)勢(shì)顯著的除草劑SY-1604和殺菌劑SY-1602都有潛力成為銷售額上億美元的"重磅炸彈";其他單位如青島清原化合物有限公司和山東省聯(lián)合農(nóng)藥工業(yè)有限公司也使用該方法成功創(chuàng)制出環(huán)吡氟草酮和氟醚菌酰胺等數(shù)個(gè)新農(nóng)藥創(chuàng)制品種，甚至國外公司如日本曹達(dá)公司在研究新農(nóng)藥時(shí)也參考了中間體衍生化法的研究成果。說明"中間體衍生化法"具有普適性，可以大幅度提高新農(nóng)藥創(chuàng)制的成功率，縮短開發(fā)周期，降低研發(fā)成本。

　　1中國早期農(nóng)藥研發(fā)品種概述

　　中國農(nóng)藥工業(yè)起步和發(fā)展與新農(nóng)藥品種的創(chuàng)制和開發(fā)已有多篇綜述，現(xiàn)僅將這一時(shí)期研發(fā)的部分農(nóng)藥品種進(jìn)行簡要概述。在老一輩化學(xué)家為農(nóng)藥工業(yè)發(fā)展奠定的基礎(chǔ)上，中國農(nóng)藥品種研發(fā)在20世紀(jì)50年代后期進(jìn)入了快速發(fā)展階段。50年代末至60年代，南開大學(xué)元素有機(jī)化學(xué)研究所在楊石先校長領(lǐng)導(dǎo)下，啟動(dòng)了當(dāng)時(shí)國家需求的農(nóng)藥品種研制計(jì)劃，先后研制了"除草劑一號(hào)(CAS:2212-17-1)"、西北地區(qū)急需防治野燕麥的"燕麥敵二號(hào)(CAS:28217-97-2)"以及對(duì)水稻螟蟲有良效的"螟鈴畏(CAS:51230-15-0)"等，經(jīng)中試后投產(chǎn)應(yīng)用，為支援農(nóng)業(yè)繁榮經(jīng)濟(jì)做出了重要貢獻(xiàn);中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所梅斌夫先生根據(jù)大蒜素優(yōu)異的生物活性，選用廉價(jià)、低毒的乙醇作為原料，研發(fā)了乙蒜素(抗菌劑401和402的有效成分)，于1964年正式投產(chǎn);70年代初期，沈陽化工研究院張少銘先生率先研發(fā)出內(nèi)吸性殺菌劑多菌靈，在防治小麥赤霉病等重大病害中發(fā)揮了重要的作用，現(xiàn)仍在大量使用。

　　上海農(nóng)藥研究所沈寅初先生研發(fā)的農(nóng)用抗生素井岡霉素，直到現(xiàn)在也是防治水稻紋枯病的重要藥劑;沈陽化工研究院研制了大豆、花生田除草劑殺草安(CAS:13508-73-1)和防治禾谷類黑穗病的禾穗胺(CAS:21452-18-6);上海農(nóng)藥所與中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院等單位研發(fā)的殺菌拌種劑拌種靈(CAS21452-14-2)可有效地防治棉苗根病;后續(xù)貴州省化工研究院研發(fā)的防治水稻螟蟲的殺蟲單和殺蟲雙;四川省化工研究院研發(fā)的葉枯唑(川化018);華中師范大學(xué)張景齡先生主持研發(fā)的有機(jī)磷類殺蟲劑水胺硫磷(CAS:24353-61-5)和甲基異柳磷等等,都在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮了積極的作用。這里使用'研發(fā)"或者〃研制"而不用"創(chuàng)制"，主要是中國在當(dāng)時(shí)還沒有實(shí)施專利法，還有這一時(shí)期研制或研發(fā)的品種雖不斷涌現(xiàn)，但受當(dāng)時(shí)科研條件以及其他因素的制約，只有少部分化合物屬于自主原創(chuàng)。盡管如此，這并不影響他們?yōu)檗r(nóng)業(yè)生產(chǎn)做出的重大貢獻(xiàn)，也為日后中國的新農(nóng)藥創(chuàng)制打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　1985年4月1日專利法實(shí)施后，南開大學(xué)與沈陽化工研究院率先申請(qǐng)了一批農(nóng)藥品種的制備方法專利。1992年專利法第一次修訂，將化合物的保護(hù)納入其中，并將保護(hù)期限延長至20年，增強(qiáng)了對(duì)創(chuàng)制新農(nóng)藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的保護(hù)，使農(nóng)藥創(chuàng)制逐步走上了正軌。1994年12月7日，南開大學(xué)李正名課題組申請(qǐng)了中國第1個(gè)創(chuàng)制除草劑化合物專利"新型磺酰脲類化合物除草劑";1995年8月28曰(優(yōu)先權(quán)日)，沈陽化工研究院申請(qǐng)了中國第1個(gè)創(chuàng)制的含氟農(nóng)藥品種氟嗎啉的專利"含氟二苯基丙烯酰胺類殺菌劑"。

　　近30年來，在國家相關(guān)部門的支持下，先后建成了以沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司(原沈陽化工研究院農(nóng)藥所)與南開大學(xué)為基地的農(nóng)藥國家工程研究中心和以湖南化工研究院、浙江化工研究院、江蘇省農(nóng)藥研究所以及上海市農(nóng)藥研究所為基地的農(nóng)藥國家南方創(chuàng)制中心;同時(shí)參與新農(nóng)藥創(chuàng)制研究的還有中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、華東理工大學(xué)、華中師范大學(xué)、貴州大學(xué)、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)、江蘇揚(yáng)農(nóng)化工股份有限公司和青島清原化合物有限公司等40余家單位和企業(yè);加之國家科技支撐計(jì)劃、自然科學(xué)基金(NSFC)、"863"及"973"計(jì)劃等項(xiàng)目的支持，中國新農(nóng)藥的自主創(chuàng)制腳步明顯加快，自主創(chuàng)制品種逐年遞增。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2019年7月底，中國開發(fā)或自主創(chuàng)制并獲得過登記的農(nóng)藥新品種有54個(gè),獲得正式登記的有37個(gè)(經(jīng)過檢索發(fā)現(xiàn)，獲得中國登記的大部分植物源農(nóng)藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性都早有報(bào)道，所以本文只列舉了部分研發(fā)的植物源農(nóng)藥品種，沒有化學(xué)結(jié)構(gòu)的如微生物菌或病毒、天敵農(nóng)藥等未統(tǒng)計(jì)在內(nèi))。嚴(yán)格意義上講，獲得過農(nóng)藥登記的部分化合物不屬于創(chuàng)制品種，因?yàn)榛�合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性早有報(bào)道。通常認(rèn)為，化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性都是未知，或者化學(xué)結(jié)構(gòu)已知但活性未知的才算創(chuàng)制品種。

　　其中獲得正式登記的部分品種和未正式登記的部分品種，由于市場(chǎng)潛力小、藥害或毒性或性價(jià)比低等因素而導(dǎo)致其并未被廣泛應(yīng)用，有些專利沒有到期但因未繳年費(fèi)而導(dǎo)致專利權(quán)終止，故現(xiàn)在市場(chǎng)上大面積推廣應(yīng)用的農(nóng)藥品種也就10多種。作者對(duì)54個(gè)農(nóng)藥品種按用途分為殺菌劑(含殺細(xì)菌劑和抗病毒劑)22個(gè)、殺蟲劑(含殺螨劑)18個(gè)、除草劑10個(gè)、植物生長調(diào)節(jié)劑4個(gè)，并按專利申請(qǐng)時(shí)間先后排序，從化學(xué)結(jié)構(gòu)(包括CAS號(hào)，他不僅僅代表一個(gè)確定的化合物，還與公開的時(shí)間有關(guān)，CAS號(hào)越小，其發(fā)現(xiàn)或公開時(shí)間越早)、性能、創(chuàng)制經(jīng)緯、作用機(jī)理以及專利和登記情況進(jìn)行介紹，以期為新農(nóng)藥創(chuàng)制工作者提供參考和思路，以利于未來更好地創(chuàng)新。

　　2殺菌劑創(chuàng)制

　　2.1金核霉素

　　金核霉素(開發(fā)代號(hào)SPRI-371)系由上海市農(nóng)藥研究所發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的微生物源殺菌劑。該類化合物的酯化物由Arai等于1974年從鏈霉菌Streptomycessaganonensis培養(yǎng)基中提取，并發(fā)現(xiàn)其具有殺菌、除草活性，1981年日本三共株式會(huì)社發(fā)現(xiàn)其對(duì)黃瓜炭疽病具有較好的殺菌活性。上海市農(nóng)藥研究所于1981年6月從蘇州東山地區(qū)采集的土壤中分離得到金色鏈霉菌蘇州變種SP-371(Streptomycesaureusvar.suzhoueusis),經(jīng)培養(yǎng)發(fā)酵首次確認(rèn)并得到金核霉素，田間藥效及安全性試驗(yàn)表明，金核霉素對(duì)由黃單胞桿菌Xanthomonas弓|起的細(xì)菌性病害如柑橘潰瘍病、水稻白葉枯病、水稻條斑病等有很好的防效，對(duì)人畜與環(huán)境安全，但對(duì)水稻(在揚(yáng)花期使用)等有藥害，因此限制了其應(yīng)用。

　　金核霉素專利：新抗生素金核霉素的制備方法，申請(qǐng)?jiān)黄冢?987-03-18,專利號(hào):ZL87100250.7,專利權(quán)人:上海市農(nóng)藥研究所，1997因?yàn)槲蠢U年費(fèi)專利權(quán)終止。上海農(nóng)樂生物制品股份有限公司曾獲得過94%金核霉素原藥(LS20021932)和30%金核霉素可濕性粉劑(防治柑橘潰瘍病，LS20031504)的臨時(shí)登記，現(xiàn)均已過期。

　　2.2寧南霉素

　　寧南霉素是中國科學(xué)院成都生物研究所經(jīng)歷多年國家科技攻關(guān)，于1993年發(fā)現(xiàn)的胞嘧陡核苷肽型抗生素類殺菌劑。國外于1962年報(bào)道了其同分異構(gòu)體gougerotin,對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)進(jìn)行了深入的研究，1973年曰本公開了gougerotin的組合物及抗白粉病的專利。中國科學(xué)院成都生物硏究所于1993年從四川省寧南縣土壤中分離得到諾爾斯鏈霉菌西昌變種(Streptomycesnourseivar.xichangensis),經(jīng)發(fā)酵培養(yǎng)獲得了寧南霉素。其對(duì)革蘭氏陰性和陽性細(xì)菌具有抑制作用，對(duì)多種真菌性病害、細(xì)菌性病害及病毒病均有效，尤其對(duì)水稻白葉枯病，小麥、黃瓜等白粉病的病原菌有良好的防治效果，該藥還可誘導(dǎo)植物產(chǎn)生病程相關(guān)(PR)蛋白，破壞病毒粒體結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到防治作物病毒病的效果。專利名稱：一種抗生素新農(nóng)藥一寧南霉素，申請(qǐng)?jiān)黄冢?993-04-23,專利號(hào)：ZL93104287.9,專利權(quán)人(專利權(quán)轉(zhuǎn)讓)：黑龍江強(qiáng)爾生化技術(shù)開發(fā)有限公司，2013年專利權(quán)有效期屆滿失效。

　　2009年，德強(qiáng)生物股份有限公司取得了40%寧南霉素母藥(PD20097120)、2°/〇寧南霉素水劑(PD20097121)、8%寧南霉素水劑(PD20097122)以及其他劑型與混劑的正式登記。四川金珠生態(tài)農(nóng)業(yè)科技有限公司也于2018年獲得了40%寧南霉素母藥(PD20180387)、296、4%、8%寧南霉素水劑(PD20180828、PD20180623、PD20180223)的正式登記。

　　2.3氟嗎啉(flumorph)氟嗎啉(試驗(yàn)代號(hào)SYP-L190)是由沈陽化工研究院于1994年創(chuàng)制開發(fā)的中國第1個(gè)殺菌劑，第1個(gè)獲得美國、歐洲發(fā)明專利的、第1個(gè)獲得ISO通用名稱的、第1個(gè)在國外登記銷售的創(chuàng)新農(nóng)藥品種。啉(dimethomorph)的基礎(chǔ)上，弓|入氟原子而得到的含氟殺菌劑。主要用于防治卵菌綱病原菌引起的黃瓜、葡萄、辣椒、番茄等蔬菜的霜霉病和晚疫病，尤其用于防治抗性病害，推薦劑量下對(duì)作物安全、無藥害。氟嗎啉不僅具有很好的保護(hù)作用即預(yù)防作用，而且有很好的治療作用，治療作用明顯優(yōu)于烯酰嗎啉。其作用機(jī)理是通過抑制卵菌細(xì)胞壁的形成而起作用，因氟原子特有的性能如模擬效應(yīng)、阻礙效應(yīng)、滲透效應(yīng)，致使氟嗎啉的殺菌效果倍增。

　　專利名稱：含氟二苯基丙烯酰胺類殺菌劑，優(yōu)先權(quán)日期：1995-08-28,專利號(hào)：ZL96115551.5,專利權(quán)人：化學(xué)工業(yè)部沈陽化工研究院;歐洲專利申請(qǐng)?jiān)黄冢?997-02-21,授權(quán)公告號(hào)：EP860438;美國專利申請(qǐng)?jiān)黄冢?9980209,授權(quán)公告號(hào)：US6020332,同時(shí)還申請(qǐng)了德國DE69718288和西班牙ES2189918等國專利，專利權(quán)人：化學(xué)工業(yè)部沈陽化工研究院。目前，氟嗎啉及其混劑產(chǎn)品有4家公司10余個(gè)登記產(chǎn)品在銷售。最早于1999年沈陽科創(chuàng)化學(xué)品有限公司獲得90%氟嗎啉原藥臨時(shí)登記(LS992117),后期又取得了95%氟嗎啉原藥(PD20060039)及20°/。氟嗎啉可濕性粉劑(PD20095953)、30%氟嗎啉懸浮劑(PD20173229)、60°/。氟嗎啉水分散粒劑(PD20161545)以及其混劑的正式登記;還有其他3家企業(yè)也獲得氟嗎啉相關(guān)混劑的正式登記，產(chǎn)生了很好的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和生態(tài)效益。

　　農(nóng)藝師論文投稿刊物：農(nóng)藥市場(chǎng)信息雜志是由中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會(huì)主辦的一份農(nóng)藥、農(nóng)資和化工市場(chǎng)專業(yè)信息類刊物，她以龐大的信息網(wǎng)絡(luò)和先進(jìn)的傳遞手段，靈敏、迅速、準(zhǔn)確地傳遞農(nóng)藥、化肥、農(nóng)膜、藥械及相關(guān)化工原料市場(chǎng)之信息。