【摘要】無論是薈萃分析還是系統(tǒng)性回顧研究，失眠少有特征性一致的報告，包括認(rèn)知、情緒、特質(zhì)、生活事件及家族史等。失眠患者的異質(zhì)性較為突出，這也是失眠存在很多亞型的原因，每一種失眠亞型都有特定的多變量特征。因此，筆者從人口統(tǒng)計學(xué)、心理和身體健康、童年創(chuàng)傷、生活事件、疲勞嗜睡、過度覺醒、其他睡眠障礙、睡眠史、焦慮抑郁、情緒特征、生活質(zhì)量、個性、幸福感、自我意識、錯誤觀念、自我情感管理、夜間活動、覺醒狀態(tài)、食物攝取、溫度知覺、享樂性評價等方面尋找失眠患者與正常睡眠者的不同。對失眠異質(zhì)性的分析可以幫助人們在大樣本失眠人群中找到符合自身的特征，同時，可以幫助醫(yī)護(hù)人員對失眠人群更好的分類管理，促進(jìn)對失眠亞型的發(fā)現(xiàn)，提高失眠患者的睡眠質(zhì)量，為失眠患者制定個體化治療方案提供理論依據(jù)。

　　【關(guān)鍵詞】入睡和睡眠障礙;亞型;特質(zhì);過度覺醒

　　失眠是最常見的一種睡眠障礙，根據(jù)美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版(DSM-5)，失眠的定義為入睡困難、睡眠維持困難或/和早醒，每周至少3個晚上，持續(xù)3個月，并伴有日間功能受損，排除其他精神疾病[1]。失眠的人口學(xué)特征顯示出一種適度的遺傳性，在基因或腦成像研究中，應(yīng)該有可能找到易損性的標(biāo)記，這樣的生物標(biāo)志物可以為這種疾病的機(jī)制和途徑提供線索，從而為開發(fā)比目前可用的更合理和更有效的治療提供必要的基礎(chǔ)[2]。

　　非常不幸的是，在多個小組的多項研究中，要找到一致性生物標(biāo)志物是非常困難的。失眠亞型的存在也逐漸得到研究的證實(shí)，并且一些不良的健康后果可能是特定的慢性失眠癥亞型引起的[3]。然而，當(dāng)睡眠特征與非睡眠特征相輔相成時，是否會出現(xiàn)更清晰的失眠亞型還有待進(jìn)一步研究。不同的失眠亞型可能有相同的失眠主訴，但在非睡眠特征上有所不同。最近的腦結(jié)構(gòu)成像發(fā)現(xiàn)，患者的失眠嚴(yán)重程度與大腦不同區(qū)域的個體差異有關(guān)[4]，即失眠存在異質(zhì)性。

　　由于失眠的異質(zhì)性，找到一致的生物標(biāo)志變得更加困難，每一種失眠都有其特有的多變量特征，如性格特征、認(rèn)知[5]、情緒[6]、家族史[7]、多導(dǎo)睡眠腦電圖[8]、睡眠微觀結(jié)構(gòu)[9]、腦成像[10]和遺傳特質(zhì)[11]等。筆者將從失眠患者的生活史、認(rèn)知等多個特征域來討論失眠的異質(zhì)性，以期達(dá)到臨床個體化評估并制定個體化的治療原則。

　　一、失眠患者生活史的異質(zhì)性

　　生活史包括人口統(tǒng)計學(xué)特征，心理和身體健康狀況，創(chuàng)傷和生活事件等。薈萃分析的結(jié)果提示，女性是失眠的危險因素，男女患病風(fēng)險比約為1.41[12]，而且這種風(fēng)險似乎與年齡無關(guān)。一項長達(dá)20年的縱向研究表明，較低社會經(jīng)濟(jì)地位的人群患慢性失眠癥更為普遍[13]。童年時期的不幸也會增加成年后的睡眠問題，無論是身體、情感還是性虐待都與病理性睡眠相關(guān)[14]。

　　與失眠相關(guān)的生活事件常見于家庭、學(xué)校和身體健康等方面，研究表明，約有65%的這類突發(fā)事件具有明顯的負(fù)面效應(yīng)。類似于抑郁的焦慮-壓力理論，一個人在壓力事件后對失眠的敏感性可能取決于他們的基因構(gòu)成[15]。考慮到童年的不幸、生活事件、心理和生理健康與失眠的關(guān)系，以及人群中這些因素產(chǎn)生的巨大差異，在對失眠亞型的多變量描述時需要對患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征進(jìn)行系統(tǒng)的評估。

　　二、失眠患者臨床相關(guān)的主訴異質(zhì)性

　　在關(guān)注失眠亞型時，主要以非睡眠特征作為失眠亞類的識別因素，但是，睡眠特征仍然很重要。睡眠的有關(guān)主訴包括睡眠總時間、睡眠維持性、睡眠質(zhì)量和主觀感受等。在以往的失眠分型中，曾經(jīng)試圖根據(jù)入睡潛伏期、睡眠維持時間、是否早醒和主觀的睡眠質(zhì)量等癥狀來劃分失眠的亞型。這些睡眠特征在失眠亞型分類中可能沒有足夠的鑒別能力，但是在評估睡眠質(zhì)量和失眠的嚴(yán)重程度上仍然發(fā)揮著巨大作用[16]。

　　三、失眠患者心理、生理性過度覺醒的異質(zhì)性

　　慢性失眠癥患者的日間功能狀態(tài)與正常睡眠者很大不同就是表現(xiàn)為疲勞，有些人可從小睡中恢復(fù)，有些不能恢復(fù)，而且疲勞可進(jìn)一步分為不同的維度，并與失眠嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。在這些失眠人群中，普遍的關(guān)鍵特征是高覺醒狀態(tài)，如體溫升高、靜息代謝率升高、皮質(zhì)類固醇分泌和交感神經(jīng)緊張等。令人感興趣的是，過度覺醒似乎是易受失眠困擾人群的一種前兆特征，而不是失眠的后果[18]。

　　有研究表明，過度覺醒涉及到大腦參與快樂評價與抑制回路的結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)偏差，導(dǎo)致大腦的兩個主要監(jiān)測功能和行動能力不足。腦功能成像的研究表明，失眠患者的多個腦區(qū)功能同步增強(qiáng)，雙側(cè)丘腦、梭狀回、扣帶回、頂葉下回和中央后回參與過度覺醒反應(yīng)[19]。

　　四、不同睡眠障礙失眠患者臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性

　　在對失眠亞型進(jìn)行多變量鑒別時，也需要考慮其他的睡眠障礙，諸如不安腿綜合征、周期性腿動、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、發(fā)作性睡病、晝夜節(jié)律紊亂、快速眼動期睡眠行為障礙等，這些睡眠障礙也是導(dǎo)致患者失眠主訴的主要因素[20]。

　　五、失眠患者生物節(jié)律的異質(zhì)性

　　失眠的診斷在很大程度上依賴于患者主觀報告的癥狀，這些癥狀可能與其他疾病雷同或者無明顯區(qū)分，例如，臨床上很容易將睡眠時相延遲的患者誤診為失眠[21]。睡眠問題也可能是因為患者的睡眠時相延遲和社會期望的定時睡眠不匹配造成的，患者不能及時入睡或者過早醒來，可能是睡眠的時相延遲或者提前，而并非真正的失眠，尤其是存在飛行時差和倒夜班時更容易發(fā)生。

　　六、失眠患者情緒障礙的異質(zhì)性

　　焦慮和抑郁與失眠密切相關(guān)，在診斷為重度抑郁的患者中[22]，癥狀通常表現(xiàn)為失眠或者睡眠過度。在病例對照研究中，原發(fā)性失眠患者的焦慮和抑郁癥狀較對照組顯著增高，因此，只有在招募階段就放棄有焦慮和抑郁癥狀志愿者的少數(shù)研究，才能完成病例和對照相匹配研究[23]。失眠與情緒之間不僅是平行的，而且隨著時間的推移相互影響，失眠可以增加患抑郁的風(fēng)險，而抑郁癥狀也預(yù)示著以后會有更多的失眠問題。同樣，失眠與焦慮也有著類似的關(guān)系。

　　慢性失眠與抑郁可以共病，但是也可以獨(dú)立存在、相互影響。Johnson[24]和他的團(tuán)隊在針對青少年的研究中表明，失眠往往先于抑郁出現(xiàn)，而后出現(xiàn)焦慮等癥狀。一項針對老年人的研究提示，入睡潛伏期延長的失眠可以預(yù)測3年后的抑郁傾向[25]。

　　七、失眠患者的幸福感受、個性品格的異質(zhì)性

　　失眠的存在和嚴(yán)重程度不僅會影響焦慮和抑郁等消極情緒，而且還會以消極的方式影響快樂、幸福感和滿足感等積極情緒[25-26]。需要強(qiáng)調(diào)的是，生活質(zhì)量、生活滿意度和幸福感并不是抑郁癥狀的對立面，在失眠亞型的評估中需要單獨(dú)評估。在對失眠患者性格特征的問卷研究中發(fā)現(xiàn)，失眠患者在傷害回避、自我超越和神經(jīng)過敏等內(nèi)在特征上得分較高，而在自我定向、創(chuàng)新追求和獎賞依賴等維度得分較低[27-28]。究竟是特定的人格特征更容易導(dǎo)致失眠，還是反過來失眠會影響人格問卷的回答方式，目前還沒有定論。鑒于人格特征與大腦結(jié)構(gòu)和大腦功能個體差異之間的聯(lián)系，特定的人格特征更容易導(dǎo)致失眠可能更有研究價值，例如，睡眠的脆弱性和失眠的內(nèi)向性都與眶額葉皮質(zhì)區(qū)低密度灰質(zhì)有關(guān)[29]。

　　有意思的是，不同的失眠類型與性格特征相背離的程度是不同的。“個性”和“氣質(zhì)”兩個詞匯經(jīng)常互換使用，然而，“氣質(zhì)”可能比性格更具有體質(zhì)、遺傳和生物學(xué)基礎(chǔ)，其通過后天的環(huán)境影響和成長的改變而形成“個性”，因此，在研究失眠亞型時常需要單獨(dú)考慮[30]。個體差異的另一個重要方面，是人們對環(huán)境壓力的反應(yīng)，這一點(diǎn)在傳統(tǒng)的人格評估量表中可能無法完全體現(xiàn)出來。

　　對環(huán)境壓力的自我調(diào)節(jié)能力決定了對幸福和健康的影響程度，不同的失眠亞型應(yīng)對從疲勞到種種生活事件壓力的方式各不相同[31]。完美主義是另一個需要評估的重要人格特征，因為其經(jīng)常與失眠聯(lián)系在一起。有研究表明，與失眠相關(guān)的完美主義是指社會人認(rèn)為的完美主義者[32]。一項縱向研究顯示，完美主義對失眠的發(fā)展有預(yù)測價值，并且指出這種作用可能通過抑郁情感介導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)失眠的發(fā)生機(jī)制可能是多變量的綜合作用[33]。

　　八、失眠患者認(rèn)知行為的異質(zhì)性

　　長期以來，反復(fù)思考的傾向，尤其是憂慮和沉思，在包括失眠在內(nèi)的幾種精神障礙的發(fā)病機(jī)制中非常重要。10年來，這些認(rèn)知過程在失眠的臨床癥狀中被越來越多地觀察到[34]。臨床上，患者對失眠的主訴主要集中在入睡困難、睡眠維持困難和早醒，與之相對應(yīng)的典型特征就是患者過度的、無法控制的消極傾向的認(rèn)知活動。

　　自我意識的擔(dān)憂與睡眠紊亂密切相關(guān)[35]。然而，在失眠的過度覺醒模型中，思維不僅局限于消極內(nèi)容，還包括一般性的侵入思維，因此，在失眠的研究中，對沉思的定義包括更廣泛的定義[36]。盡管人們通常認(rèn)為，失眠患者對自己的睡眠障礙過于敏感，但這究竟是失眠患者特有的，還是失眠在總體上增強(qiáng)了患者的自我意識，還沒有定論。

　　甚至可以認(rèn)為，究竟在多大程度上增強(qiáng)的自我意識是感官處理能力增強(qiáng)的結(jié)果，而不是專門針對內(nèi)向的注意力[23]。與睡眠剝奪的良好睡眠者相比，失眠患者的感覺處理能力可能有所增強(qiáng)，而不是減弱[37]。因此，在失眠亞型的研究中，最好包括綜合評估總體感覺敏感度、總體內(nèi)定向注意力，尤其是在床時間的內(nèi)定向力。

　　九、失眠患者對睡眠的錯誤觀念和應(yīng)對態(tài)度的異質(zhì)性

　　錯誤的信念和期望、憂慮和注意力偏差等與失眠相關(guān)的認(rèn)知，被認(rèn)為是失眠存在并惡化的持續(xù)性因素[38]。人們對睡眠的信念和態(tài)度在特定的失眠群體、失眠類型、臨床表現(xiàn)、甚至對治療的反應(yīng)等方面都存在差異。一項基于睡眠錯誤信念和態(tài)度的問卷區(qū)分失眠亞型的研究表明，不同的失眠亞型在失眠嚴(yán)重程度、藥物使用、共病性焦慮和抑郁、日間思睡等方面存在差異，對認(rèn)知行為治療的反應(yīng)也存在差異，錯誤信念得分總體水平較高的患者對認(rèn)知行為治療的反應(yīng)較好[39]。

　　十、失眠患者對自我意識的情緒調(diào)節(jié)和應(yīng)對方式的異質(zhì)性

　　失眠的特點(diǎn)是情緒反應(yīng)不正常，這可能與失眠和抑郁之間的關(guān)系有關(guān)。雖然在實(shí)驗研究中通常只涉及基本情緒，但是自我意識的情緒，包括驕傲、內(nèi)疚、尷尬、羞恥等，在心理和精神實(shí)踐中是最相關(guān)的，事實(shí)上，失眠的嚴(yán)重程度與人們在入睡前自我意識的程度有關(guān)[40]。消極的自我意識情緒會對心理健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響，并干擾治療進(jìn)展。有研究表明，失眠癥患者在夜間解決由自我意識情緒引起的痛苦時，特別容易受到損害，而在白天解決這種痛苦時，與對照組相比并沒有區(qū)別[41]。

　　特定的夜間睡眠不足意味著某種非適應(yīng)性睡眠，睡眠不足可能由不安寧的快速眼動期睡眠(伴有密集的覺醒和眼球運(yùn)動)引起，強(qiáng)烈地促進(jìn)了慢性過度覺醒的發(fā)展，而這可能是失眠最有力的特征。因此，對于失眠亞型的研究，包括情緒調(diào)節(jié)和應(yīng)對方式的評估，不應(yīng)局限于基本情緒，而是包括臨床相關(guān)的自我意識情緒。

　　十一、失眠患者清醒靜息時心理狀態(tài)的異質(zhì)性除了夜間的心理活動，日間清醒時的心理狀態(tài)在不同睡眠亞型之間可能存在差異。在健康志愿者和包括失眠在內(nèi)的眾多患者群體中，一項功能核磁共振成像(fMRI)研究顯示了量化大腦靜息狀態(tài)功能連接的價值，即新出現(xiàn)的功能連接模式與磁共振評估后立即報告的心理內(nèi)容有關(guān)[42]。阿姆斯特丹靜息狀態(tài)問卷能夠可靠地量化心理內(nèi)容的幾個因素，包括思維的不連續(xù)性、心理理論、自我意識、篩選、睡意、舒適度和軀體喚醒[43]。

　　這些因素中，某些與失眠嚴(yán)重程度有關(guān)[44]，也與人格特征有關(guān)。因此，在對失眠亞型的研究中，評估清醒靜息狀態(tài)的心理活動似乎是有價值的。十二、失眠患者生活方式的異質(zhì)性習(xí)慣性的體育活動與睡眠參數(shù)之間有穩(wěn)定的聯(lián)系，一晚糟糕的睡眠可能會妨礙第2天的鍛煉，但是1次鍛煉對第2天睡眠的急性影響卻是有限的。在連續(xù)4個月的時間里，每周鍛煉3次可以提高睡眠的連續(xù)性和持續(xù)時間，對睡眠潛伏期的影響有限[45]。

　　一項為期6個月的研究表明，每周進(jìn)行150min以上中高強(qiáng)度的體育活動可顯著減輕失眠的嚴(yán)重程度[46]。另一項為期3年的以老年人群為基礎(chǔ)的問卷調(diào)查顯示，每周進(jìn)行5d或以上的體育鍛煉可以減少失眠的流行和發(fā)病率[47]。有趣的是，人們?nèi)狈ψ銐蝮w育鍛煉的程度可能取決于失眠的診斷類型，那些生理、心理性失眠患者明顯缺少體力活動。

　　在一般人群中，睡眠質(zhì)量、睡眠持續(xù)性和睡眠時間與營養(yǎng)攝入呈雙向關(guān)系。一方面，事物的選擇可影響睡眠，如飲食導(dǎo)致的體重減輕可改善睡眠;另一方面，睡眠不足或者糟糕的睡眠可能會影響食物的攝入。睡眠不足可以通過多種途徑增加熱量攝入，包括更多的進(jìn)食時間、心理壓力、更高的食物獎勵敏感性、不受抑制的進(jìn)食、需要更多的能量來維持長時間的清醒狀態(tài)以及食欲激素的變化等[48]。關(guān)于進(jìn)食與失眠癥的關(guān)系，目前還知之甚少，失眠癥患者傾向于低熱量攝入，而睡眠剝奪的良好睡眠者則傾向增加熱量的攝入。過低或者過量碳水化合物和蛋白質(zhì)的攝入可能與睡眠啟動困難和睡眠維持困難有關(guān)[49]。

　　十三、失眠患者睡眠過程中體溫變化的異質(zhì)性

　　體溫的變化與睡眠參數(shù)密切相關(guān)，睡眠起始通常發(fā)生在核心體溫節(jié)律的下降部分，當(dāng)清晨溫度開始再次升高時，清醒系統(tǒng)被激活，睡眠結(jié)束。事實(shí)上，時相延遲的溫度節(jié)律可能與睡眠起始困難有關(guān)，時相提前的溫度節(jié)律可能與清晨早醒的失眠有關(guān)，但是，睡眠維持困難并不與溫度節(jié)律有關(guān)，而與夜間核心體溫偏高有關(guān)[50]。睡眠不僅受到核心體溫的影響，同時也受皮膚溫度的影響，在極熱或極冷的環(huán)境中易受到干擾，對皮膚溫度在熱中性區(qū)的波動敏感[51]。

　　最近的一項研究表明，失眠癥患者在主觀感受體溫、自主體溫調(diào)節(jié)等方面存在差異，失眠癥患者在溫度偏離熱中性區(qū)時更容易感到疲勞，尤其在軀體內(nèi)部更容易感到寒冷，對自主神經(jīng)和行為的熱調(diào)節(jié)反應(yīng)更強(qiáng)烈[52]。失眠亞類的異質(zhì)性在不同研究之間存在差異，且不可重復(fù)，每個亞類都有其相對穩(wěn)定的特征性多元變量。之前未被識別的失眠亞類在個體研究中會有差異，而且重要的睡眠亞類依賴特征的效應(yīng)大小會被稀釋，因此在個體研究中得到一致報告的可能性較小，更何況薈萃分析。

　　目前，美國精神病學(xué)協(xié)會的DSM-5和國際睡眠障礙分類(ICSD-3)逐步放棄對慢性失眠癥的亞類分型[55-56]，但是，失眠的特征并不局限睡眠癥狀，至少某些失眠亞型可能不同于沒有失眠主訴的人群，包括人口統(tǒng)計學(xué)特征、身心健康、童年經(jīng)歷、生活事件、疲勞感、嗜睡感、過度覺醒狀態(tài)、其他睡眠障礙、睡眠歷史、時相類型、焦慮、抑郁、情緒狀態(tài)、生活質(zhì)量、個性特征、自我意識、自我意識地調(diào)節(jié)、不適當(dāng)?shù)男拍睢⒁归g及日間的心理狀態(tài)、飲食、享樂性評價等。

　　同時，對失眠發(fā)生的機(jī)制研究，目前提出了不同的環(huán)路機(jī)制，考慮可能與患者臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性相關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐，臨床醫(yī)生更多地關(guān)注患者疾病診斷的維度，但對患者的評估方法一直沒有可操作的標(biāo)準(zhǔn)或手段[57]。對失眠異質(zhì)性的研究，可以更好地區(qū)分失眠人群，根據(jù)失眠亞類的分型來制定個體化的治療方案，從而有效地緩解失眠患者的睡眠障礙，提高患者的生活質(zhì)量，減少社會及家庭的醫(yī)療支出。

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