摘要：針對審計追蹤的審核已成為藥企實驗室監管檢查的一個重點內容，特別是越來越多的意見中提到了審計追蹤方面的缺陷。審計追蹤的維護是一項法規遵從性要求，在審計追蹤審核程序的設置上，應將技術控制和流程設置結合起來，形成有效且符合法規的良好審計追蹤，確保實驗室數據的可靠性。

　　本文闡述了審計追蹤及其審核的重要性，以及國內藥品生產企業質量控制實驗室的現狀，結合適用的國內外法規，提出一套基于風險管理的審計追蹤及其審核的PDCA(即指質量管理活動中的計劃、執行、檢查和處理4個階段)循環措施，指出在實施審計追蹤的審核時需要考慮的主要方面，通過審計追蹤的審核來保障實驗室數據的可靠性，以期為計算機化系統管理基礎薄弱的原料藥生產企業及一些中小型制劑生產企業提供整改方案。

　　關鍵詞：審計追蹤;實驗室;數據可靠性;質量管理

　　目前，計算機化系統的審計追蹤功能已基本在業內普及，也是國內外核查的重點內容之一。審計追蹤指一種元數據，包含與創建、修改和刪除GxP記錄相關行為的信息[1]。審計追蹤的根本目的是用來確保對電子數據及系統在數據生命周期內的所有操作活動的可追溯性，是維護系統安全的關鍵。數據安全性、數據完整性、審計追蹤三者相輔相成、互不可缺，是電子數據管理的基本要求，也是計算機數據管理系統的標配功能[2]。審計追蹤是實驗室數據安全性、完整性的有效證據，審計追蹤審核是保證數據安全性、完整性的一種被動手段。

　　有證據表明，我國一些企業增加硬件投入，配備具有審計追蹤功能的操作系統與操作軟件后，計算機系統及操作軟件的缺陷占比明顯下降[3]。同時，大部分數據可靠性問題源于企業內部數據管理體系設計不當，通過審查審計追蹤，可以發現偏差，察覺數據操縱行為，將責任追溯至個人[4]。

　　審計追蹤審核不應是一個刻板的常規數據核對過程，作為企業內部審計程序的一部分，通過審核找出數據可靠性問題所在，發現潛在風險，設計并實施補救措施，而后標準化、程序化，可改進數據管理體系及管理流程，逐步建立科學、有效的數據管理框架。制藥企業的數據管理體系折射出質量管理體系是否有效運行，可以說，審計追蹤是判斷企業質量體系優劣的最有力證據，也是完善企業內部數據質量管理體系的入手點之一。

　　1藥品生產企業實驗室計算機化系統審計追蹤管理的現狀

　　目前我國多數企業對于計算機的電子數據管理仍處于起步階段。實驗室使用的部分工作站系統老舊，不支持審計追蹤功能。一些具有審計追蹤功能的系統，由于企業專業技術人員配備不足，審計追蹤功能未打開，或打開后權限設置等控制措施不完善，仍不能滿足法規要求。審計追蹤廣義上包括對紙質記錄、電子記錄的追溯，而狹義是指計算機化系統針對電子數據產生、處理等一系列操作過程的記錄。

　　我國藥企實驗室對于復雜系統產生的具有動態特性的電子數據缺乏審計追蹤功能。紙質打印為靜態數據，無法還原原始記錄，用戶與系統之間進行交互的數據采集、處理過程無法通過審計追蹤全程記錄，不能作為計算機化系統數據可靠性的有效證據。

　　因此，為關鍵設備開啟審計追蹤功能，并且正確維護尤為重要。據調查顯示[5—6]，國內外加強對藥品生產企業的檢查力度后，發現大量計算機化系統數據可靠性缺陷集中在原料藥生產企業及一些中小型制劑生產企業，其計算機化系統管理基礎薄弱，尚無一套合規的數據管理體系，難以通過有效的審計追蹤維護來為數據可靠性和合規性的檢查提供證明。主要問題集中在以下幾點[7]：①關鍵儀器不具備審計追蹤功能;②關鍵儀器未開啟審計追蹤功能;③無審計追蹤審核程序和審核記錄;④系統重裝或更換電腦導致審計追蹤文件丟失;⑤用戶的系統權限允許關閉審計追蹤等類似的邏輯、技術控制問題。

　　可見，我國藥企實驗室計算機化系統的審計追蹤仍多發基礎合規性問題。審核工作量巨大，需要定期跟進確認每一臺計算機化系統儀器的審計追蹤狀態。為節約成本，提高效率，并確保對每臺設備、儀器都達到充分控制的目的，審計追蹤審核的范圍、深度和頻率都應基于科學合理的風險評估。而這些原料藥、制劑生產企業對關鍵數據的評估及其審核方式仍模糊不清，尚無一套結合自身實際情況的成本、風險、獲益相平衡的高效的審計追蹤審核程序。

　　2審計追蹤及其審核的改善措施

　　為確保整個實驗室儀器數據管理體系的整改是有意義、可獲得實際收益和改善的，我們將審計追蹤審核分為2個階段的PDCA循環[是將質量管理分為4個階段，即計劃(plan)、執行(do)、檢查(check)、處理(act)。在質量管理活動中，要求把各項工作按照作出計劃、計劃實施、檢查實施效果，然后將成功的納入標準、不成功的留待下一循環去解決]逐步展開，先系統化整改，再模塊化復核，階梯式提升數據管理體系。

　　2.1基礎整改階段的PDCA循環

　　2.1.1P階段：依據實驗室系統類別，判斷審計追蹤功能開啟范圍，制定計劃計劃階段是PDCA循環的上游環節，在進行審計追蹤審核之前，依據數據采集過程來確定哪些儀器應開啟審計追蹤功能。依據數據生成方式及處理過程，生產企業實驗室中常見儀器的審計追蹤開啟。

　　2.1.2D階段：開啟系統審計追蹤功能，確認基本狀況審計追蹤中包括的項目應當是與重現過程或活動有關的數據，其主要功能就是將關鍵的檢測操作步驟記錄下來，以便重建檢測行為和原始數據收集過程的重要細節證據。因此，審計追蹤應至少包括“4W”基本要素，即：“when”——操作執行日期和具體時間;“who”——執行操作的人員，確保信息標識的唯一性;“what”——刪除或更改動作的詳細信息，包括原記錄的數據;如果可以的話，“why”——記錄下刪除或更改的原因，解釋該操作的必要性[9]。

　　這也是實現藥品生產質量管理“有據可依”，確保數據可靠性、遵守數據管理規范所必需的。確定審計追蹤功能開啟的儀器后，將相關步驟加入計算機化系統驗證中，定期確認其可靠性和準確性。審計追蹤的定期確認可按項目表中預設的要求執行，避免包含不必要的項目，以免增加后續工作量以及可能增加的合規性風險。

　　2.1.3C階段：檢查并總結執行結果審計追蹤功能開啟后，要定期檢查確認，總結執行結果。鑒于審計追蹤的作用，僅開啟這一功能是遠遠不夠的，需對其采取更多的邏輯和過程控制，在設計針對審計追蹤的數據可靠性管理系統時，對數據全生命周期中潛在的風險和漏洞加以考量并進行有效控制。

　　2.1.4A階段：處理結果中出現的問題，流程標準化整改基礎設施，完善程序，關閉不合格項。建立合理的審計追蹤標準制度及其驗證、使用等一系列管理程序，其中應包括規范審計追蹤的數據保存程序。審計追蹤應被視為記錄的一部分，合理貯存和維護，數據遷移和備份等活動也應保留審計追蹤信息，以便審計追蹤數據的恢復和讀取。

　　審計追蹤文件的保存期限應至少與該系統電子記錄要求的時間一致。如果審計追蹤信息在日常操作管理中遇到丟失風險，則數據的可靠性會受到威脅。需要注意的是，企業應將內部所有涉及數據可靠性的實驗室儀器列清單，做分析評估。涉及產品質量控制的關鍵儀器，應確保處于受控狀態，審計追蹤可追溯原始數據，保證數據刪除、修改等操作能得到及時記錄。如果關鍵設備紙質打印數據無法重現原始數據，則需將儀器列入更新、整改清單，及時更換硬件或配備審計追蹤功能和相應程序。將遺留問題轉入下一期。關閉糾正措施后，進行下一階段PDCA循環。

　　2.2審計追蹤審核階段的PDCA循環

　　2.2.1P階段：基于系統綜合評估，明確數據重要等級實驗室計算機的應用已有多年，技術成熟度高，計算機本身技術風險低。因此，應重點關注其使用場合與實現功能，結合被控對象進行評估。對于計算機化系統產生的數據，風險等級判斷應依據：①數據關鍵程度C(datacriticality)，即：對制定決策和產品質量或安全性的影響程度;②數據風險R(datarisk)，即：數據安全事件一旦發生，重建原始信息的可行性，系統發生數據安全事件的機會，以及相關者日常審核程序中檢測此類異常的可能性[10]。其中，“數據關鍵程度”所要考慮的要素包括“數據影響了什么決策”及“數據對藥品質量和安全有什么影響”。

　　因此，針對數據關鍵程度的判斷應考慮該系統是否用于產品放行的決策，是否涉及對關鍵質量屬性、關鍵工藝參數的測量，可通過系統影響性評估判斷[11]。“數據風險”應考慮儀器設備系統層面的特性，例如：系統流程復雜性，生成、處理數據的方式及確保數據質量和完整性的能力，結果輸出的主觀性等，可借助各種風險分析工具確定。

　　2.2.2D階段：依據重要等級合理分配資源，實施審計追蹤審核有必要先確認整體資源情況，綜合重要等級規劃分配，再實施審計追蹤的審核。如法規中沒有規定數據的審核頻率，則依據重要等級，建立各系統的審核方法及頻率[12]。

　　對于涉及產品質量和批次放行的高重要等級數據，應在每批放行前審核或相應增加審核頻率;中重要等級數據可每季度或每半年審核一次，抽取部分批次審核;低重要等級數據一般一年審核一至兩次。審核內容隨設備系統、被測物、用途等各異，但基本圍繞以下幾點。(1)確認上次審核以來：審計追蹤一直處于開啟狀態，無異常事件發生;是否有刪除或修改數據等異常現象;系統審計追蹤或日志中記錄的儀器故障都有記錄并經評估;與數據相關的安全漏洞。(2)確認有無不合規操作問題：未經批準的樣品重復檢測;是否按規定方法檢測;預測試樣品;未經批準的手動修改積分。(3)確認書面記錄與電子記錄的一致性：基于風險決定抽查批次數量，核對該批次在各系統上的電子數據和審計追蹤與書面記錄、報告等是否一致;系統使用記錄與檢測批次記錄是否一致，是否有無依據或無報告的檢測;報告的數據或結果與原始電子數據比對，審核一致性。

　　2.2.3C階段：回顧執行情況，得出審核結果，完善審核程序審核審計追蹤后，應總結執行情況。本著確保患者安全和產品質量的目的，審核對產品或患者決策有直接影響的審計追蹤信息。審核過程由經過培訓且系統運行經驗豐富的人員執行，以便區分可靠數據和具有潛在風險的不可靠數據[13]。對于系統中發生的數據或分析方法被刪除等情況，最有效的方法是在系統權限中主動控制，限制修改權限，而不是被動審核，以便減少不必要的工作，提高效率。

　　2.2.4A階段：建立或修定審計追蹤審核規程，將成功經驗標準化基于評估系統優先等級，挑選關鍵信息，將每個系統的審核步驟程序化，寫入規程。審計追蹤審核的目的之一就是核實所檢測的試驗數據是否準確、完整，可從相關原始文件中重現數據采集分析過程。審計追蹤記錄了關鍵數據的產生過程，對其的審核應作為GMP質量控制活動的一部分加以程序化、系統化[14]。質量部門負責系統產生不同類型的元數據的評估，在每一系統程序中定義數據可靠性的相關控制，設計與公司實際資源情況相一致的審核程序。

　　3總結

　　計算機化系統管理基礎薄弱的原料藥生產企業或中小型制劑生產企業可參考以上流程，設計一套數據可靠性自檢及整改的方案，通過審計追蹤審核的方式，找出主要缺陷和問題所在。同時，對審計追蹤的審核只是完善數據管理體系過程中可入手的一方面，企業可全方位、多角度地構建數據管理體系，采取公開、透明的數據管理文化。數據完整性掀起的制藥業質量和誠信革命是大勢所趨，我國企業只有融入發展、革新進取，才能在激烈的市場競爭中占有一席之地;一味地追求通過監管檢查，得過且過，終將被市場淘汰。

　　參考文獻：

　　[1]國家食品藥品監督管理局.總局辦公廳公開征求《藥品數據管理規范(征求意見稿)》意見[EB/OL].[2017-08-25].

　　[2]FDA.Part11,ElectronicRecords;ElectronicSignaturesScopeandApplication[EB/OL].

　　[3]顏若曦,曹軼.藥品生產企業數據可靠性缺陷分析[J].中國藥物警戒,2018,(1):20-23.

　　[4]姚婷婷,梁毅.淺析審計追蹤在電子記錄中的應用[J].機電信息,2012,(11):51-53.

　　審計方向論文投稿刊物：《機電信息》雜志由中國機械工程學會主管，《機電信息》雜志社主辦，江蘇省設備成套有限公司(原江蘇省成套局)協辦的公開發行的專業科技期刊，是機電行業展示科技成果、專家學者開展學術交流的平臺，也是宣傳企業形象、展示企業文化的一個重要窗口。國內刊號CN：32-1628/TM;國際刊號ISSN：1671-0797，郵發代號：28-285。