摘要：計算機輔助藥物設計(CADD)可以提高藥物研發的成功率，降低研發成本，縮短研發周期，是目前創新藥物研究的核心技術之一。本文從專利分析的角度，對CADD領域的申請量趨勢，技術發展路線和重要申請人進行分析并給出建議。計算機輔助藥物設計(CADD)是以計算機化學為基礎，通過計算機的模擬、計算和預算藥物與受體生物大分子之間的關系，設計和優化先導化合物的方法。例如藥效團模型，定量構效關系，虛擬篩選，從頭設計，同源模建，分子對接等[1-3]。CADD目前已滲透到新藥研發的各個環節。

　　1.申請量趨勢情況

　　計算機輔助藥物設計技術的專利申請量在全球范圍內隨年份變化趨勢，計算機輔助藥物設計萌芽于上世紀80年代，在90年代出現應用，最早出現在1993年的專利就是使用從頭設計的方法篩選藥物，隨后該技術領域出現了三次研發浪潮，第一次浪潮出現在2003年，第二次出現在2010年，這期間，采用分子模擬軟件分析受體大分子結合部位的結構性質，再通過數據庫搜尋得到匹配的分子，并測試生物活性的技術發展迅速，第三次浪潮出現在2016年，這是由于人工智能技術的快速發展，推動了計算機輔助藥物設計的進步。

　　醫學論文投稿刊物：《藥學進展》雜志是由中國藥科大學主辦、國家教育部主管的國家級醫藥科技期刊，服務于廣大從事醫藥教學、科研、生產、管理及臨床工作的人士，以促進行業技術進步為宗旨，全面報道醫藥科研創新鏈、學科鏈、技術鏈、產業鏈的國內外研究前沿與進展，是我國醫藥工作者進行學術交流的重要平臺。

　　2.技術發展路線

　　進入上世紀90年代，藥物分子設計已作為一種實用化的工具介入到了藥物研究的各個環節。華盛頓大學和SIGA制藥公司公開了通過大分子間結合自由能的近似計算方法對藥物進行從頭設計，從而發現了用于治療、預防疾病的新方法(US6420127)。隨后哈佛大學、麻省理工大學分別提出用于在受體位點構建分子結合的計算機系統(EP1021780B1)、用于識別在溶劑中與目標分子結合的配體特性的計算機系統(US6230102)。

　　本世紀初期，制藥公司紛紛投資建立運用計算機進行理論研究以帶動新藥開發的部門。治療青光眼的碳酸酶抑制劑多佐拉米(dorzolamid)、HIV蛋白酶抑制劑類抗艾滋病藥物扎那米韋(zanamivir)等借助計算機輔助設計的成功研發標志著該領域的研究向著實用化方向邁進。美國塔基特公司在2002年申請了一種識別與丙型肝炎病毒IRES的Illb相互作用的化合物的方法(WO2003017197)，美國禮來公司在2004年提供了一種嵌入SARS-CoV主要蛋白酶及其亞群的三維分子結構坐標的機器可讀介質(WO2005027715)，同年，輝瑞公司還公開了利用化合物的三維模型識別配體的方法(US20040191271)，美國走在了計算機輔助藥物設計的前列。

　　其它國家也緊隨其后，印度的科學工業委員會在2011年申請了一種通過定量結構-活性關系(QSAR)模型預測受試化合物抗精神病活性的計算機輔助方法(US20130184462)，并持續對其進行改進，隨后提出了使用分子對接、口服生物利用度預測抗精神病藥物活性的虛擬篩選模型的開發(IN281936B)。韓國的漢陽大學產學協力團申請了一種通過分子對接發現候選藥物的方法(US20190279737A1)。

　　我國的計算機輔助藥物設計在新世紀初期蓬勃發展。2003年，復旦大學提供了一種非典型性肺炎冠狀病毒表達的蛋白質3CLpro的空間構象模型及用該模型篩選改變3CLpro蛋白活性物質的方法(CN1468959A)，2005年華東理工大學提供了一種通過分子對接進行PI3K酶抑制劑篩選的方法(CN1730665A)，2006年中國科學院上海藥物研究所基于鉀離子通道晶體三維結構運用計算機虛擬篩選，提供了具有鉀離子通道抑制活性的結構式，并在商業上取得成功(CN101007794A)，2007年中國人民解放軍第二軍醫大學和中國科學院上海藥物研究所申請了一種基于生物信息學和計算機技術相結合的藥物虛擬篩選平臺而合成的新型抗腫瘤小分子先導化合物(CN101234113A)，2010年，四川大學申請了基于逆向合成的有機小分子化合物可合成性評價方法(CN101789047A)。

　　2012年，廣州融新生物科技有限公司通過計算機篩選出一種化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用(CN102697782A)，廈門大學于2016年申請了一種基于分子指紋圖譜快速評估藥物不良反應的方法(CN105787261A)，華南理工大學于2017年公開了一種化合物分子間相似度的計算方法(CN108205613A)，濟南大學于2019年公開了一種基于分子對接尋找藥物多個結合靶點的模擬計算方法(CN109920475A)。可見，我國最先由使用國外的模型進行藥物研發開始向自主研發計算機輔助藥物設計模型轉變。

　　3.申請人分布情況

　　計算機輔助藥物設計全球重點申請人，包括五位中國申請人，國外申請人中兩位來自美國，一位來自加拿大，一位來自歐洲，一位來自印度。排名第一位的是中國人民解放軍軍事醫學科學院，其研究主要集中在應用多種計算機輔助藥物設計與篩選手段發現合適的抗體，第二位來自中國科學院，其專利申請同樣是集中在應用上，上海藥物所通過3D-QSAR技術研發以鉀離子通道為靶向治療心律失常的化合物中的1個已經通過動物和毒性試驗，來自中國的其它申請人也大部分集中在對計算機輔助藥物設計與篩選的應用上。

　　來自美國的structuralbioinformatics公司利用HTVS方法為美國Johnson和日本Yamanouchi等幾大制藥公司設計了一系列先導化合物，在藥物設計和新先導化合物發現研究領域處于國際領先地位，來自加拿大的affiniumpharmaceuticals公司則致力于對靶向藥物進行研發。印度的科學工業委員會利用定量結構-活性關系(QSAR)模型對抗精神病藥物的研發做出貢獻，歐洲分子生物學實驗室針對正黏科病毒和流感病毒展開研究。Numerate公司是基于人工智能技術進行藥物輔助設計與篩選的AI公司，主要致力于為開發小分子療法的企業提供藥物設計平臺。

　　4.小結

　　從國外的相關專利申請歷程來看，是先對計算機的算法進行研究，進而對其使用進行研究，而我國則是首先從應用開始進行專利申請，隨后也開始對算法進行研究，可見，我國最先由使用國外的模型進行藥物研發開始向自主研發計算機輔助藥物設計模型轉變，而算法和模型是基礎研究，主要是由高校申請的，因此，建議高校與制藥企業加強合作，一方面可以對基礎研究的應用加以檢驗，另一方面可以助力我國制藥企業的自主創新。另外，國外制藥企業與AI企業的聯姻能較好地彌補彼此存在的短板，形成互補。我國企業也可以借鑒外國制藥企業與AI企業合作的經驗，相互取長補短，助力我國藥物研發。

　　參考文獻：

　　[1]計算機輔助藥物設計的研究進展劉珂等，轉化醫學電子雜志，2018,5(9):31-33

　　[2]計算機輔助藥物設計方法及其在新藥研發中的應用謝治深等，河南大學學報(醫學版)，2019，38(2):148-152

　　[3]計算機輔助藥物設計在抗耐藥菌藥物研發中的應用進展石誠等，藥學進展2019,43(3):202-208

　　作者：郭翠霞王璐沈敏潔王晶